Despite in the last years many progress have been done in the knowledge of neurodevelopment disorders, the genetic causes are still largely unidentified. The reasons have to be found in thir wide variation of clinical expression, which reflects a considerable complexity and genetic heterogeneity. This reality is also present in the Molise region (Italy). In the light of these premises, the purpose of this study was to characterize neurodevelopmental disorders with unknown etiology, in a group of students from the Molise region, looking for possible genomic disorders through a multidisciplinary path; create a biobank of biological samples of the patients and expand the study of genotype-phenotype correlations in the probands. For the research students of different scholastic degree were selected after an assessment or verification of neurodevelopmental disorders in childhood at the Office of Neurological and Psychological Health of Italian National Health Service Azienda Sanitaria Regionale del Molise (ASReM). From an initial sample of 200 students, 110 students were excluded because of a previously known etiology and out of 90 students without diagnosis, 24 probands were suitable for research. For each participant a genetic counseling, and a conventional and molecular karyotype (SNP-array) have been done. Genetic samples of probands were stored and a database was created to save clinical and genetic information of each proband. The study allowed the identification of deletions and duplications in 10 of 24 probands. Particularly, deletions have been found in the loci 6q26-q27, 10q21.3, 18q21.2, Xp22.1 and duplications in the loci 2p25.3, 8q24.3, 9q33.3, 10q23.1, 16p13.11,16q24.3. The forementioned loci involve dose-sensitive genes with critical roles in brain development and function, such as ANKRD11, CDH15, CTNN3, DCC, MYT1L, miR-484, NDE1, NRG3, NR6A1, NTAN1, PARK2, PTCHD1, RRN3, TRAPPC9 and ZNF778). Of particular interest are the associations found between • terminal 6q deletion (involving, among others, the PARK2 gene), and intellectual disability, language disorder and dyspraxia; • delection of exon 16 of the DCC gene and autism spectrum disorder; • deletion of the PTCHD1 gene and intellectual disability; • 16q24.3 duplication and intellectual disability. All the patients in study have been included in the rare disease registry and a biobank of sample to support future research has been done.

Nonostante i progressi compiuti nella conoscenza dei disturbi del neurosviluppo, attualmente le cause genetiche rimangono ancora largamente non identificate. I motivi vanno ricercati nell’ampia variabilità dell’espressione clinica, che rispecchia una notevole complessità ed eterogeneità genetica. Questa realtà è presente anche nella regione Molise. Alla luce di tali premesse, lo scopo del presente studio è stato quello di caratterizzare i disturbi del neurosviluppo, ad eziologia non nota, in un gruppo di studenti molisani attraverso un percorso multidisciplinare -che ha privilegiato l’approccio genetico- alla ricerca di possibili disordini genomici; creare una biobanca dei campioni biologici dei pazienti ed ampliare lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo nei probandi. Per la ricerca sono stati selezionati studenti molisani, di ogni ordine e grado scolastico, per i quali è pervenuta istanza di accertamento o verifica dei disturbi dello sviluppo neurologico in età evolutiva presso l’Ufficio per la Tutela della Salute Neurologica e Psichica dell’Età Evolutiva dell’Azienda Sanitaria Regionale Molise. Da un campione iniziale di 200 studenti, 110 sono stati esclusi a priori per eziologia già accertata e dei restanti 90 senza diagnosi sono stati ritenuti idonei per la ricerca 24 probandi. Ogni partecipante ha avuto accesso alla consulenza genetica ed al cariotipo convenzionale e molecolare (SNP-array). È stata quindi organizzata la raccolta e la conservazione dei campioni genetici dei probandi ed è stato realizzato un database per custodire le informazioni cliniche e genetiche di ciascun probando. Lo studio ha consentito l’individuazione di delezioni nei loci 6q26-q27, 10q21.3, 18q21.2, Xp22.1 e duplicazioni nei loci 2p25.3, 8q24.3, 9q33.3, 10q23.1, 16p13.11, 16q24.3 che coinvolgono geni dosaggio-sensibili con ruoli critici nello sviluppo e nella funzione del cervello (come ANKRD11, CDH15, CTNN3, DCC, MYT1L, miR-484, NDE1, NRG3, NR6A1, NTAN1, PARK2, PTCHD1, RRN3, TRAPPC9 e ZNF778) in 10 dei 24 probandi, la realizzazione di una biobanca a supporto di ricerche future e l’inserimento dei pazienti nel registro delle malattie rare. Di particolare interesse le associazioni riscontrate tra: • delezione terminale 6q, che coinvolge tra gli altri il gene PARK2, e disabilità intellettiva, disturbo del linguaggio e diprassia; • delezione dell’esone 16 del gene DCC e disturbo dello spettro autistico; • delezione del gene PTCHD1 e disabilità intellettiva; • duplicazione 16q24.3 e disabilità intellettiva.

Caratterizzazione clinica e citogenetico-molecolare in studenti molisani con disturbi del neurosviluppo

DE CINQUE, Marianna
2018-05-17

Abstract

Nonostante i progressi compiuti nella conoscenza dei disturbi del neurosviluppo, attualmente le cause genetiche rimangono ancora largamente non identificate. I motivi vanno ricercati nell’ampia variabilità dell’espressione clinica, che rispecchia una notevole complessità ed eterogeneità genetica. Questa realtà è presente anche nella regione Molise. Alla luce di tali premesse, lo scopo del presente studio è stato quello di caratterizzare i disturbi del neurosviluppo, ad eziologia non nota, in un gruppo di studenti molisani attraverso un percorso multidisciplinare -che ha privilegiato l’approccio genetico- alla ricerca di possibili disordini genomici; creare una biobanca dei campioni biologici dei pazienti ed ampliare lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo nei probandi. Per la ricerca sono stati selezionati studenti molisani, di ogni ordine e grado scolastico, per i quali è pervenuta istanza di accertamento o verifica dei disturbi dello sviluppo neurologico in età evolutiva presso l’Ufficio per la Tutela della Salute Neurologica e Psichica dell’Età Evolutiva dell’Azienda Sanitaria Regionale Molise. Da un campione iniziale di 200 studenti, 110 sono stati esclusi a priori per eziologia già accertata e dei restanti 90 senza diagnosi sono stati ritenuti idonei per la ricerca 24 probandi. Ogni partecipante ha avuto accesso alla consulenza genetica ed al cariotipo convenzionale e molecolare (SNP-array). È stata quindi organizzata la raccolta e la conservazione dei campioni genetici dei probandi ed è stato realizzato un database per custodire le informazioni cliniche e genetiche di ciascun probando. Lo studio ha consentito l’individuazione di delezioni nei loci 6q26-q27, 10q21.3, 18q21.2, Xp22.1 e duplicazioni nei loci 2p25.3, 8q24.3, 9q33.3, 10q23.1, 16p13.11, 16q24.3 che coinvolgono geni dosaggio-sensibili con ruoli critici nello sviluppo e nella funzione del cervello (come ANKRD11, CDH15, CTNN3, DCC, MYT1L, miR-484, NDE1, NRG3, NR6A1, NTAN1, PARK2, PTCHD1, RRN3, TRAPPC9 e ZNF778) in 10 dei 24 probandi, la realizzazione di una biobanca a supporto di ricerche future e l’inserimento dei pazienti nel registro delle malattie rare. Di particolare interesse le associazioni riscontrate tra: • delezione terminale 6q, che coinvolge tra gli altri il gene PARK2, e disabilità intellettiva, disturbo del linguaggio e diprassia; • delezione dell’esone 16 del gene DCC e disturbo dello spettro autistico; • delezione del gene PTCHD1 e disabilità intellettiva; • duplicazione 16q24.3 e disabilità intellettiva.
Clinical and molecular-cytogenetic characterization of students with neurodevelopmental disorders in region Molise
Despite in the last years many progress have been done in the knowledge of neurodevelopment disorders, the genetic causes are still largely unidentified. The reasons have to be found in thir wide variation of clinical expression, which reflects a considerable complexity and genetic heterogeneity. This reality is also present in the Molise region (Italy). In the light of these premises, the purpose of this study was to characterize neurodevelopmental disorders with unknown etiology, in a group of students from the Molise region, looking for possible genomic disorders through a multidisciplinary path; create a biobank of biological samples of the patients and expand the study of genotype-phenotype correlations in the probands. For the research students of different scholastic degree were selected after an assessment or verification of neurodevelopmental disorders in childhood at the Office of Neurological and Psychological Health of Italian National Health Service Azienda Sanitaria Regionale del Molise (ASReM). From an initial sample of 200 students, 110 students were excluded because of a previously known etiology and out of 90 students without diagnosis, 24 probands were suitable for research. For each participant a genetic counseling, and a conventional and molecular karyotype (SNP-array) have been done. Genetic samples of probands were stored and a database was created to save clinical and genetic information of each proband. The study allowed the identification of deletions and duplications in 10 of 24 probands. Particularly, deletions have been found in the loci 6q26-q27, 10q21.3, 18q21.2, Xp22.1 and duplications in the loci 2p25.3, 8q24.3, 9q33.3, 10q23.1, 16p13.11,16q24.3. The forementioned loci involve dose-sensitive genes with critical roles in brain development and function, such as ANKRD11, CDH15, CTNN3, DCC, MYT1L, miR-484, NDE1, NRG3, NR6A1, NTAN1, PARK2, PTCHD1, RRN3, TRAPPC9 and ZNF778). Of particular interest are the associations found between • terminal 6q deletion (involving, among others, the PARK2 gene), and intellectual disability, language disorder and dyspraxia; • delection of exon 16 of the DCC gene and autism spectrum disorder; • deletion of the PTCHD1 gene and intellectual disability; • 16q24.3 duplication and intellectual disability. All the patients in study have been included in the rare disease registry and a biobank of sample to support future research has been done.
neurodevelopment disorders; SNP-array; micro-deletion/duplication; genomic disorders
disturbi del neurosviluppo; SNP-array; micro-delezioni/duplicazioni; disordini genomici
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